אבחון והערכת עיכוב בהתפתחות ופיגור שכלי על רקע מחלות גנטיות

ד´ר דורית לב - מנהלת המכון הגנטי בבית חולים וולפסון
המרפאה הנויומוסקולרית לילדים במסגרת מרפאת מג´ן – מרכז רפואי וולפסון

רקע כללי:
פיגור שכלי הוא אחד האבחנות הקליניות החשובות אשר האתיולוגיה והפתולוגיה שלהם עדיין לא ברורה במלואה. פיגור שכלי מוגדר כהפרעה בתפקודים קוגניטיביים והסתגלותיים המתגלה לפני גיל 18 . מדובר בחוסר אינטליגנציה ברמה כזו שיש הפרעה לתפקוד חברתי ומקצועי.
נספח מונחי יסוד בגנטיקה מצורף לנוחות הקורא כאן נספח מונחים בגנטיקה


רמות פיגור
קל – IQ 50-70
בינוני –IQ 35-55
חמור - IQ 20-40
עמוק – IQ מתחת ל 25.
אידיוט - גיל מנטאלי מתחת לשלוש שנים.
אימבציל - גיל מנטאלי שבין 7-3 שנים.
דמנציה - הידרדרות אורגנית באינטליגנציה ללא שנוי במצב הכרה.

כישורי הסתגלות נמדדים בסקלה המאפשרת איסוף עובדות על חסרים תפקודיים מיותר ממקור אמין אחד. יש לקחת בחשבון שיקולים אתניים ורקע תרבותי, חינוך, מוטיבציה, שיתוף פעולה ונכות נלווית.


שכיחות פיגור שכלי:
פיגור שכלי - Mental Retardation - מתגלה בזמן הגיל הרך או הילדות המוקדמת ומתבטא כעיכוב התפתחותי. זמן האבחון הנוח ביותר הוא בתקופת הלימודים בבית הספר. בתחילת המאה הקודמת השכיחות הוערכה כקרובה ל 3%, כיום מדובר על 2-3%
ב 1993 נמצא שהשכיחות בין תלמידי בי´ס היא כ 1% . מניחים שמדובר ב 1-10% מהאוכלוסייה. השוני בשכיחות תלוי בהגדרת התופעה, שיטות הבדיקה והאוכלוסייה הנבדקת.
התופעה שכיחה יותר בזכרים (ביחס של 1.5:1 ) . הסבר ביולוגי אפשרי מכוון לשונות במספר כרומוזומי המין ומוטציות אפשריות החלות בכרומוזום X הבודד בזכר.
למרות שפיגור שכלי מתבטא בד´כ בינקות או בשנות טרום ביה´ס כאחור התפתחותי הרי שהאבחנה נתקלת לעתים בקשיים: אבחון פיגור שכלי בגיל צעיר אינו בטוח בשל קיום קשיים נוירומוסקולרים חולפים או אחור שפתי.

פרופסור Opitz המוכר ממספר רב של תסמונות מתייחס ואומר שהפיגור השכלי כולל מאות ואפילו אלפי סיבות שונות. אחד הדברים שמנסים לעשות במרפאה גנטית זה בירור הגיוני אך לפעמים זה לא קל. לפעמים החשד גורר בדיקות מיותרות, יקרות, פולשניות ומכאיבות.
למה לעשות בירור גנטי שכלי? רוצים לדעת למה זה קרה, האם יש טיפול, מה צפוי בהמשך הדרך, מה סיכוי החזרה בהריון הבא והאם אפשר למנוע או לטפל? מהי ההשפעה על הדורות הבאים? למה זה קרה דווקא לנו?

בירור הסיבה נותן יתרון ברור למטופל ולמשפחתו: זיהוי הבעיה מאפשר מתן טיפולים יותר ספציפיים, הבנה והתמודדות מוקדמת עם סיבוכים נלווים בהמשך וביטול בדיקות והערכות מיותרות. הזיהוי מיטיב עם המשפחה משום שהוא מתאם ציפיות, מחנך ותומך, מאפשר הפניה לשירותים רפואיים וסוציאליים מתאימים, מפנה לקבוצות תמיכה ועמותות הורים. כמו כן זיהוי הבעיה נותן פתח לזיהוי נשאים ואיבחון טרום לידתי בהריונות הבאים.

ב 50-75% מהפיגור השכלי ניתן למצוא מרכיב גנטי. ככל שהפיגור חמור יותר והוא חלק מתסמונת יותר קל למצוא אבחנה. בסדרות שונות ניתן להגיע לאבחנה ב 40-60% והיא תעלה ככל שהטכנולוגיה תשתפר.
סיבות גנטיות כוללות הפרעה כרומוזומלית, כאשר הסיבה השכיחה ביותר לפיגור משמעותי היא טריזומיה 21 . סיבות נוספות כוללות פגם בגן.

הסיבות מתפלגות ל:
סיבות כרומוזומליות 4-28%
תסמונות מוכרות 3-7%
מצבים מונוגניים ידועים 3-9%
הפרעות מבניות במערכת העצבים 7-17%
סיבוכים סביב הלידה 2-10%
הפרעות מטבוליות או אנדוקריניות 1-5%
פיגור סביבתי, תרבותי, משפחתי 3-12%
לא נמצאה סיבה 30-50%

מאוד חשוב לא לתת אבחנה שלא בטוחים בה. האבחנה בחלק גדול מהמקרים היא קלינית כיוון שלא כל הגנים זוהו. מעבר לסטיגמה יכולה להיות דאגה לא תואמת במשפחה, טיפול לא נכון או ייעוץ מוטעה. גם המשך התוויות אחרי שנים שבה האבחנה נשללה.
פעמים רבות אנו נתקלים בילדים שמגיעים לכל המרפאות בארץ. לפעמים החשד שהעלה בביקור הראשון נופל ויש חשיבות רבה למעקב תקופתי.

הערה:
ליקויים גנטיים מאוד שכיחים. ב 50% מההפלות הטבעיות מוצאים ליקויים כרומוזומליים. ב 1-2% מהיילודים מוצאים מומי לידה תורשתיים. הפרעות נוספות באות לידי ביטוי בגנוטיפ ללא הופעה בפנוטיפ.
לפעמים מסתבר כי מחלות הנראות שונות מקורן מאותו גן, בעוד שמחלות דומות סימפטומאטית וקלינית יכולות להיות ממקור של גנים שונים.
הליקויים הגנטיים המוכרים:
1 - מוטציה בודדת (תורשה מנדליאנית).
2 - מוטציה הגורמת לליקוי מולטיפקטוריאלי.
3 - ליקויים גנטיים מיוחדים:
* תורשה אימהית (מיטוכונדריה).
* מוטציה דינאמית - שמחמירה מדור לדור.
* הטבעה גנטית.
4 - אבנורמליות כרומוזומליות (שינויים במבנה או מספר הכרומוזומים).
להזכירנו: כל אלל הוא שני גנים תואמים למטרה מסוימת הנמצאים בכרומוזום, כשאחד מקורו מהאב והשני מהאם.


היכרות עם האתיולוגיה יכולה לסייע ב:
* הערכה מדויקת של סיכון החזרה בלידות נוספות
* הערכת הפרוגנוזה של הנבדק
* ארגון בדיקות מעבדה מתאימות
* הימנעות מבדיקות מיותרות, מורכבות, פולשניות או יקרות
* התווית תכנית טיפול מתאימה
* מימוש תכנית טיפולית בת הגשמה
* הפניית המטופל ומשפחתו לקבוצות תמיכה


חשיבות ההערכות התקופתית:
לא צריך להמליץ על כל בדיקה גנטית אפשרית. יום אחד זה יהיה אפשרי אבל כעת זה בעייתי. צריך לשאוף לברור הדרגתי שכולל בדיקת קרובי משפחה נוספים. מידת האבחון עולה ב 20% בביקורים חוזרים.
הערכה תקופתית מאפשרת צפייה אחר התפתחות של סימנים גופניים ופנוטיפ התנהגותי, דבר המהווה סיבה מרכזית לשיפור האבחון. בחלק מהמקרים השיפור באבחנה נובע משיטות אבחון חדשות או חזרה על בדיקות קודמות בשיטות משופרות.

תדירות הערכה תקופתית מומלצת:
תדירות הבדיקות תלויה בגיל החולה, בחומרה ובמורכבות המצב הקליני וברצון לתכנן משפחה.
לחולים עם מצבים מורכבים בלתי מאובחנים מומלץ:
* שתי הערכות לפחות בשנה הראשונה
* הערכה חד-שנתית עד שנות בי´ס הראשונות
* הערכה חוזרת בגיל ההתבגרות
* במקרה של הופעת מידע רפואי חדש יש להקדים את הביקור הנוסף
באופן כללי - בשנה הראשונה צריך לפחות שתי בדיקות ואחר כך התדירות יורדת, אלא אם הופיע תסמין חדש (למשל קטרקט בעיניים).

הערכה קלינית ובדיקות מעבדה:
כוללת סקירת מהלך ההריון והלידה, בניית עץ משפחתי ובדיקה פיזיקאלית ונוירולוגית עם דגש מיוחד על גדילה והתפתחות וסימנים דיסמורפים.
בדיקות מעבדה כוללות בדיקת קריוטיפ, X שביר, בדיקות DNA מכוונות, ציטוגנטיקה מולקולארית, ברור מטבולי והדמית המח.
כן חשוב לקחת עץ משפחה הכולל דודים ודודות. השאלות צריכות להיות ממוקדות (האם היה במשפחה אפילפסיה / מחלות עור וכו´)?
יש לקחת היסטוריה משפחתית תורשתית מדויקת לאורך שלושה דורות, כצעד ראשוני וחיוני להערכת אבחנה מבדלת בפיגור שכלי.

Serial evaluations היא הערכה לאורך מספר שנים. בהערכה זו נשקלים ההתנהגות והפנוטיפ, כיוון שאילו נוטים להשתנות לאורך הזמן במקרים רבים של הולדת ילדים עם מומים מולדים (מלפורמציות קונגניטליות). מעקב מדוקדק חיוני גם להערכת עלות תועלת-טיפולית ודיאגנוסטית במקרים רבים.


הערכה קלינית חשובה
כוללת מדדי גדילה (בדגש על היקפי ראש), בדיקה פיזיקאלית, סימנים דיסמורפים וכתמים בעור, בדיקה נוירולוגית והתפתחותית, אפיון התנהגות, בדיקת שמיעה ובדיקת עיניים, צילום החולה ובני משפחתו.
היום מקובל לשתף מידע בכנסים בן לאומיים עם הנתונים לעיל.

האם הפיגור הוא חלק מתסמונת או מבודד?
האם הוא מולד או נרכש? ואם מולד -תורשתי או לא?
צריך להבדיל בין גנטי שזה יכול להיות אירוע חד פעמי (דאון) או תורשתי (ואז הסיכון להעברה חוזרת עולה).

ברור ציטולוגי
* הפרעות כרמוזומיות הן הסיבה הכי שכיחה לפיגור שכלי.
* אנומליות נמצאו ב 4-34% .
* ברוב החולים יש לפחות 3 אנומליות מינוריות.
* בדיקת קריוטיפ מומלצת בכל מקרה של פיגור שכלי (גם אם אין לו סימנים דיסמורפים).

היום שיטת הצביעה הכרומוזומית השתכללה וניתן לסמן את הכרומוזומים בצביעות שונות. למשל בצביעת M-FISH שנכנסה בשנים האחרונות . היא חשובה במיוחד באיתור שינויים כרומוזומליים בגידולים אבל יעילה גם לבדיקת טרנסלוקציות. כל זוג כרומוזומים נצבע בצבע שונה ולכן קל לזהות טרנסלוקציות, בניגוד לצביעה בשחור לבן – פיספוס.


בדיקות ציטוגנטיות – מולקולאריות - בדיקות FISH
מדווחים על סדר גודל של 4-31% הפרעות כרומוזומליות מכלל המקרים עם פיגור שכלי. לכל מצב של פיגור שכלי לא מאובחן יש צורך באנליזה סטנדרטית ציטוגנטית. מכוני מחקר שונים מאפשרים בסיוע טכנולוגיה מתקדמת לאתר סיבות לפיגור שעד כה לא היו ידועות. מאז הגילוי שאזורים סאבטלומרים - subtelomere regions אינם יציבים מבחינה מולקולארית ורגישים להופעת חסרים או תוספות, ויש אפשרות שארגונם מחדש עלול להיות הגורם תסמונות המלוות בפיגור שכלי, משחקת אנליזה סאבטלומרית מרכיב חשוב באבחון מטופלים עם פיגור שכלי.
אבחון זה יעיל במיוחד במקרים של פיגור בינוני עד חמור המתלווה לשינויים דיסמורפים במספר מערכות ובעיות בגדילה.


בדיקה סאב-טלומרית
הטלומר הוא קצה הכרומוזום שאחראי לשמירת מבנה הכרומוזום. האזורים הסמוכים לטלומרים רגישים לשינויים ובמהלך החלוקה יכולים לעבור חסר או שחלוף עם כרומוזום אחר. חוקרים את הנושא ב Sub telomeric screening בעזרת בדיקת FISH . מנסים לזהות את החסר ובדוק ולהשוות עם הממצאים אצל ההורים.
פולימורפיזם הוא שינוי ב DNA או בכרומוזום שלא גורם למחלה. לא תמיד שינוי מההורים מכוון למחלה. כך שהבדיקה מסובכת ודורשת זמן.

היום כמעט כל ילד במכון ייעוץ גנטי עובר המלצה לבדיקה סבטלומרית, אלא שהבדיקות יקרות וצריך לחשוב על התנובה שלהם (עלות בדיקה ממוצעת נכון להיום כ 4000 ₪ ).
הפרעות Submicroscopic subtelomeric chromosome התגלו ב:
6.5-7.4% מהילדים עם פיגור בינוני עד חמור ורק ב 0.5% מהמקרים עם פיגור קל. עד כה תוארו כ 2500 מקרים עם חסרים זעירים כמעט בכל קצות הכרומוזומים.
עם זאת, חריגות מנתונים אילו מוסברים בשינויים בגודל ובחירת המדגם.

סימנים מכוונים להפרעות סאבטלומריות (או מתי מומלץ לבצע את הבדיקה?):
1 - היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי
2 – הפרעה בגדילה תוך רחמית
3 - פיגור התפתחותי לאחר הלידה, FTT או גדילת יתר
4 - שנים או יותר מאפיינים דיסמורפיים בפנים
5 - הפרעה דיסמורפית אחת או יותר שלא בפנים או אבנורמליות מולדת

חמישה קריטריונים אילו עשויים לשפר את תנובת האבחונים בבדיקות סאבטלומריות בעת ההערכה לפיגור שכלי, לפחות עד שיוגדרו קריטריונים יותר מפורטים ושיטות הבדיקה הגנטיות תהינה זמינות יותר.
למשל ילד עם פיגור שכלי ומום לב שלא ממש קשור לפיגור יכוון לבדיקה סאבטלומרית. זה תלוי גם אם המשפחה מתכננת עוד ילדים.

רוב החסרים בכרומוזומים אנושיים מתרחשים באופן ספונטאני בתאי הרבייה של הורים נורמאליים. פירושו של דבר, שאי אפשר לאתר בבדיקות של קריוטיפ ההורים שום סימן לתסמונות הקשות שעלולות להתבטא אצל הצאצאים. התברר, כי רוב המצבים של חסר כרומוזומלי באים לידי ביטוי בפיגור שכלי. חסר בכרומוזומים בא לידי ביטוי גם בגידולים סרטניים.

טכניקת FISH (פלואורצנט אימוניזציה)
מאפשרת בדיקת אזורים קטנים ידועים מראש בכרומוזומים שם אנו יודעים שיש תסמונת. הגלאי צמד ומאיר פלואורצנטי, אם יש שתי נקודות זה בסדר ואם אין שתי נקודות על הכרומוזום אז זה לא בסדר. כך נזהה micro-deletion .שם חסרה חתיכת כרומוזום קטנה. אבל אז חסרים כמה גנים. זו לא מוטציה כמו בדיסטרופין אלא מספר גנים שמובילים לתסמונת. בחלק מהמקרים לא יודעים אילו גנים פגועים.

היום ידועים גנים ל 3000 תסמונות אך לא ניתן לבדק אותם בבדיקה שגרתית אלא אם חושדים.



בדיקות נוספות
CGH – Comparative Genomic Hybridization בדיקה נוספת.
CGH Microarrays בדיקה שבודקת 70 חסרים זעירים ידועים וחסרים או תוספות חדשים, עלותה 1600$ .איפיונים ציטוגנטיים מולקולרים של אזור 15q11-13 .
מתילציה של DNA ב Angelman syndrome-like phenotype .
FISH analysis לתסמונות חסר מסוג microdeletions .



תסמונת דאון
התסמונת הכרומוזומלית השכיחה ביותר.
יש תסמונות שנגרמות בגלל חסר קטן בכרומוזום-למחוק. ברוב המקרים הסיבה נעוצה בטריזומיה של כרומוזום 21. חצי מהמקרים מסתיימים בהפלה טבעית. השכיחות הממוצעת: 1/800. הסכון לתסמונת דאון עולה עם גיל האם: בגיל 20: 1/2000, בגיל 35: 1/360 , בגיל 50: 1/12 . אחוז ההישנות במשפחה בה יש כבר חולה עם תסמונת דאון הוא 1% בלי קשר לגיל האם.
להזכירנו: טריזומיה הוא מצב בו קיימת תוספת של כרומוזום אוטוזומלי, כלומר כרומוזום שאינו X או Y . תופעה זו יכולה להיות קטלנית כבר בשלבי העובר הראשונים ולעתים העובר אינו מתפתח כלל. במקרה שיתפתח תופענה תופעות פיזיות ומנטאליות קשות.



מאפיינים קליניים
היפוטוניה, עודף עור בצוואר, עורף שטוח, אוזניים קטנות, מום לב, רווח בין אצבע I-II בכף הרגל,
פנים אופייניות: שטיחות מונגולית, גשר אף שטוח, אוזניים משוכות אחורנית, לשון גדולה ובולטת, שיניים קטנות וצוואר קצר ורחב.
בטן ואגן: זווית קטנה של האצטבולום ושל זווית עצם האיליאק, פניס קטן, אשכים בתעלות או בבטן. שכיחות מוגברת של אטרזיה במערכת העיכול ו imperforated anus (היעדרות פתח היציאה של הרקטום, מצב התובע התערבות כירורגית מהירה).
גפיים: ידיים רחבות וקצרות, היפופלזיה של הפלאנגס באצבע החמישית, רווח גדול בין האצבע הראשונה לשנייה בכף הרגל.
מחלות נלוות: שכיחות יתר ללאוקמיה CML ומחלת אלצהיימר בגיל צעיר יחסית. ב 35% מהמקרים יש בעיות לב מולדות. תמותה בד´כ בעשור הרביעי או החמישי לחיים.

דאון בראיה סינית
זוהי מחלה מולדת וקשה של הטחול.
היפוטוניה בשל חולשת השרירים הנשלטים ע´י הטחול, ולכן גם בעיות הולדינג אחרות לרבות לשון רחבה ועור עודף.
אצבע 1-2 קשורות לאנרגית הריאות והטחול ושכיחות הלאוקמיה CMV מתאימה לבעיה לימפתית שקשורה אף היא לטחול.


Cri Du Chat
תסמונת יללת החתול היא תסמונת נדירה על רקע חסר קטן בזרוע הקצרה של כרומוזום חמש. התסמונת מתבטאת בעיקר בהיקף ראש קטן ובכי עם Pitch (גובה צליל) גבוה כמו יללת חתול. יש להם גם סימנים לא ספציפיים כמו היפוטוניה, מיקרוצפאלי (ראש קטן), מיקרוגנאטיה (לסת קטנה) ופנים דמויי ירח, קפלים אפיקנטיים, מיקום אזניים נמוך, משקל לידה נמוך ובהמשך קשיים בהאכלה, סקוליוזיס, איחור התפתחותי מוטורי ושפתי, דיסמורפיה ולרוב פיגור. הפיגור חמור בדרך כלל והוא בתלות למידת החסר בכרומוזום.
ניתן לאבחן זאת במי שפיר אבל לא ניתן לעלות עליו באולטרה סאונד. אם זה קרה כבר פעם אחת אז עושים בדיקת קריוטיפ להורים כדי לשלול סיכון מוגבר אצל ההורים.
קיים סיכון של 1:200 להפלה מהפרוצדורה של דיקור מי שפיר, והסיכון לתסמונת הוא 1:10000 . בדיקת מי שפיר סוקרת את כל הכרומוזומים, כך שהיא יעילה גם לתסמונות אחרות הקשורות למספר ולמבנה של הכרומוסומים וולא רק לתסמונת דאון.




תסמונת ויליאמס
שכיחות: 1:7000-8000
בתסמונת הילדים דומים זה לזה ולא לאחים שלהם. כאן יש להם Elfin face פני שדונים. התסמונת נובעת בגלל חסר זעיר של אזור בכרומוזום 7 הגורם להתפתחות ילדים בעלי מראה פנים אופייני. תופעה זו שייכת לקבוצת תסמונות מסוג micro-deletion (אליהן שייכות גם תסמונות כמו Alagille syndrome , Angelman syndrome , DiGeorge syndrome ואחרות). תסמונת זו קשורה לפגיעה בגן לאלסטין ול LIM kinase .

בנבדק החשוד חסרה הנקודה באמצע שקרובה לצנטרומר. אופייני לה מום לב, היפרקלמיה בשנה הראשונה לחיים,
Supra valvular -Aortic Stenosis ופילטרום מוארך. הם מאוד אוהבים לדבר, הם חביבים ולפעמים חושבים שהם יותר אינטליגנטים ממה שהם. אחדים סובלים מפיגור קל, אך בדרך כלל יש להם יכולת דיבור טובה מהצפוי. הם מרתקים מבחינת התנהגות ומבחינת אהבתם למוזיקה. הם מנגנים ושרים בלי תווים. בגלל תווי פניהם האופייניים, נחמדותם ואהבתם למוזיקה סוברים שילדים אילו היוו השראה לסיפורים ואגדות עם על אלפים, מוזיקאים ומספרי סיפורים.
יש להם תפיסה של פרטים אבל לא של כל התמונה. הם קולטים את הפרטים הקטנים אך לא את התמונה הכללית. למשל כשהם מציירים פיל הם משרטטים כמה קווים ורושמים איפה הפה ואיפה הגוף וכו´. ראו שהאונה הפרונטאלית שלהם גדולה. תופעה זו מרתקת את החוקרים המנסים להבין איך המוח שלהם עובד.



Velo-cardio-facial syndrome
תסמונת microdeletion . תסמונת אוטוזומלית דומיננטית על רקע חסר זעיר בכרומוזום 22q11 . רוב המחלות מקבוצה זו הן מחלות חדשות אצל הילד (כלומר קיום בדור האחרון ללא עדות לקיומן אצל ההורים או המשפחה) ואוטוזומליות. אבל בתסמונת הזו אנו רואים את החסר בהורים למרות שלרוב הם כמעט בריאים. התסמונת מתבטאת בפיגור וקשיי למידה, היפוקלצמיה, קומה נמוכה, מום לב (לרוב טטרלוגיה על שם פלוט), חיך שסוע, אי ספיקת החיך הרך, אף קצת בולבוסי, מיקרוצפלי .
לא כל הסימנים מופיעים בכל ילד.
גם פה מנסים לחפש מהו הגן האחראי לתסמונת אך יש יותר מגן אחד.


תסמונת ה X השביר
זוהי הסיבה השכיחה ביותר לפיגור ברחבי העולם. עד שלא מצאו את הגן היה פרדוקס של סבא ואמא בריאים ונכד עם פיגור. אחרי שהבינו את המוטציה הדינאמית הנושא הובהר. הגבר מוריש את ה X לבנות שלו .
הבעיה נגרמת בשל הארכת רצף החזרות של הקודונים CGG בגן הנמצא על כרומוזום X. הקודון CGG מופיע באופן נורמאלי 6-45 פעם באזור הפרומוטור הנמצא לפני החלק המקודד של הגן. איזור זה אינו יציב ומועד למוטציה נוספת שהיא זו שגורמת למחלה (בגלל הפרעה לשכפול הרנ´א שליח שלו). מכיון שהאזור בכרומוסום לא יציב הוא נראה ´שבור´ ומכאן שם התסמונת.
יש מוטציה בגן FMR1 הממוקם על כרומוזום X . מעל 200 חזרות זה מוטציה מלאה. לנשים מעל 200 חזרות יהיה פיגור שכלי ב 50% מהמקרים. בין 50 ל 200 חזרות זה מצב נשאות של פרה מוטציה שעלולה לעבור הרחבה למוטציה מלאה בכל הריון. הפיגור יכול להחמיר מדור לדור ולכן התסמונת מוגדרת כמוטציה דינאמית.

מעריכים ששכיחות של 1:3700 בזכרים ו 1:8900 בנקבות.
1 מתוך 259 נשים באוכלוסייה היא נשאית של פרה-מוטציה (סף מעל 54 חזרות).
זו הסיבה השכיחה ביותר לפיגור בינוני עד קשה.
בין הגברים 80% מנשאי הגן מתבטאים קלינית ו 20% רק נשאים.
אצל נשים רק 30% מתבטאות קלינית. בגברים יש פיגור חזק ובנשים פחות חמור.
לנשאי פרה-מוטציה: גברים – FragileX associated tremor/ataxia syndrome - גיל מעל 50. נשים – POF ל – 21% .
תסמונת זו ניתנת לאבחון מולקולארי. מומלץ לבדוק כל אישה בגיל הפריון, במידה והיא נמצאת נשאית של פרה-מוטציה ניתן לבדוק את מספר החזרות בכל הריון ע´י בדיקת סיסי שיליה או מי שפיר.

מאפיינים קליניים
בגברים: פנים צרות וארוכות, אוזניים רחבות ובולטות, אשכים גדולים, רגליים שטוחות.
בנשים: בד´כ ללא סימנים פיזיים מיוחדים למעט אוזניים גדולות ובולטות.
תכונות התנהגותיות: היפראקטיביות, הפרעות התנהגות המזכירות אוטיזם (למרות שהם די חברותיים) , ADHD , תגובה חריפה לשינויים חיצוניים, תגובה שלילית למגע.
בעיות מנטאליות: פיגור. לשליש מהנשים יש בעיות המזכירות סכיזופרניה. בעזרת עבודה ניתן לשפר הישגים לימודיים.
בעיות נלוות: רגישות יתר למחלות כמו דלקות אוזניים, עין עצלה ועוד, בעיות אורטופדיות הקשורות לרגל השטוחה ובעיות עיכול שונות.
מצטברות עדויות שגם לנשאים יש יותר נטייה לאוטיזם ובעיות פיגור. כמו כן נשים עם פרה מוטציה מגיעות יותר מהר לאובדן תפקוד שחלות (ב 20% ) ולכן כדאי להיכנס להיריון קודם.

 X linked Mental Retardation
זהו נושא ´חם´ שעובדים עליו רבות היום. תופעה זו נחלקת לשלוש קבוצות:
א - FRXA - בעלי X שביר ברור. הסיבה השכיחה ביותר לפיגור שכלי.
ב - MRXS אחרים - הפיגור השכלי מתקשר עם מאפיינים קליניים פיזיים או נוירולוגים הניתנים לאבחון.
ג - MRX - אנשים עם פיגור שכלי (MR) ללא מאפיינים דיסמורפיים, מטבולים או נוירולוגים.

 Prader-Willi Syndrome
לא מספיק שיש לנו מספר כרומוזומים תקין אלא צריך שחצי יגיע מהאבא וחצי מהאמא. אנו יודעים על הרבה אזורים בגנום שצריכים תרומה שווה מהאב והאם. למשל בתסמונות כמו אנגגלמן ופרדר ווילי, שם יש בעיה בכרומוזום 15 ( 15q11-13 ). אם החסר הוא בכרומוסום 15 האימהי אז תהיה תסמונת אנגלמן ואם החסר הוא בכרומוסום 15 האבהי אז תהיה תסמונת פרדר ווילי.
בפרדר ווילי יש מצב ששני כרומוזום 15 באו מהאמא: UPD

התסמונת מתאפיינת בהיפוטוניה התחלתית קשה עם בעיות האכלה ולקראת גיל שנתיים נעלמות בעיות האכילה ומתעוררת בעיית השמנה עקב חסר שובע. תופעות נוספות כוללות השמנה קיצונית, היפוגונדיזם, סקוליוזיס, כפות ידיים ורגליים קטנות ועיני שקד. הפיגור קל והתנהגות לא תואמת.
לפני המעקב והבנת התופעה אנשים מתו בגלל סיבוכי ההשמנה הקשים. ישנן השפעות יפות בעזרת טיפול בהורמון גדילה.
באנגלמן – אותו כרומוזום אבל תמונה לגמרי אחרת. הבעיה היא חוסר התפתחות שפה, מראה אופייני של פה רחב והליכה כמו בובה על חוט (אטקסיה).
עדיין אנו נשארים ב 15% שלמרות שעושים את כל הבדיקות הגנטיות לא מוצאים את הסיבה והאבחנה נשארת קלינית.
ההתקדמות כיום היא יותר באבחון הטרום לידתי ופחות בטיפול.

 Angelman syndrome
כאמור, מדובר בבעיה בכרומוזום 15q11-13 שמקורה מהאם (ב 70% מהמקרים Large typical deletion ). מאפיינים קליניים כוללים פיגור שכלי חמור, התקפי צחוק, היעדר יכולת שפתית (הילד לא מדבר), מיקרוצפלי (ראש קטן), לסתות בולטות, אטקסיה (הליכה על בסיס רחב) תנועות ידיים המזכירות הליכת בובה ולעתים פרכוסים אפילפטיים.
הבדיקות המולקולאריות מכסות רק כ 85% מהמקרים ועדיין אנו נשארים עם 15% מהמקרים שהאבחנה היא קלינית.



על פיגור שכלי בראייה של הרפואה הסינית:
(התייחסות על פי הרפואה הסינית מאת ד"ר ניר עמיר - מנהל המרפאה המשלימה בוולפסון)
תיסמונות גנטיות שכיחות ברחבי כל העולם. לעתים הן יותר שכיחות או מאפיינות אוכלוסיות מסוימות. אין ספק שהסינים, בימים בהן הרפואה הסינית התפתחה, סבלו מבעיות דומות. מובן שהרפואה הסינית הקדישה תשומת לב רבה לניתוח תסמונות ובעיות מולדות ונרכשות.
מקובל להניח שבבסיס כל בעיה מולדת נמצא ליקוי בג´ינג ובכליות. בעיקר הדברים אמורים לגבי פיגור שכלי המתייחס לבעיות ג´ינג. התייחסות זו נובעת מהתפיסה שהכליות שולטות גם על ים מח העצמות, קרי, המוח. הנחה זו, אף שהיא נכונה בבסיסה, היא פשטנית מדי. היא גם אינה עומדת בשורש התפיסה הרפואית הסינית לפיה הגדרת המחלה נותנת מענה לפיתרון.
בעיות או סינדרומים סיניים יכולים לעבור בתורשה. למשל חסר דם עובר מהאם אל הילד ולעתים ממשיך איתו שנים רבות, או למשל בעיות כבד, חום או רוח נוטות לעבור מהאב לבניו.
מכאן שאבחון הג´ינג כבעיה ראשונית אינו מעלה ואינו מוריד בטיפול. אמנם תמיכה בו חשובה אבל היא חשובה גם לאנשים שאינם סובלים מתסמונות גנטיות. עד שלא נדע לשנות את הג´ינג המולד (אולי בזכות ההנדסה הגנטית?) עיקר העבודה הטיפולית שלנו צריכה להתמקד במה שניתן לשנות.

אנו רואים שילדים רבים הסובלים מפיגור סובלים גם מבעיות שונות כמו אפילפסיה, טונוס שרירים לא תקין, מחלות לב ועוד. חלק ממחלות אילו נעזר באמצעות כלים תרופתיים וכירורגים של הרפואה המערבית. בחלק מהמקרים לא ניתן לתקן את הבעיה אך אפשר להקל על תסמיניה. ברור שלא ניתן לתקן את המערך הגנטי של ילד עם תסמונת דאון או עם X השביר, אך ניתן לקדם אותם במישורים רבים. הרפואה המערבית מתגייסת לעזרתם בכלים כמו פיזיותרפיה, תגבור והתאמת שיטות למידה, שיטות התעמלות והפעלה שונות. הרפואה הסינית יכולה לתת כלי נוסף (אך לא אלטרנטיבי) לשיפור מצבו של הילד.
למשל ילדים הסובלים מהפרעות שינה, בעיות במערכת העיכול או בעיות תחושתיות שונות יכולים להיות מורווחים מטיפולים במגע, תזונה וצמחי מרפא. אסטרטגית הטיפול תהיה בסימפטום (ענפים) ולא בבעיה המולדת (שורשים). לפעמים הקלה על עצירות או כאב מסוים עשויה לאפשר לילד להתמקד בהשגת יתרונות בתחומים שעד כה לא יכל להתמודד עימם.
הנסיון מראה שגם טיפול בפיגור עמוק הוא בעל משמעות. התמיכה כאן היא לא רק בילד אלא גם בהורה המעוניין לקבל כלים לטיפול בילד ולהקל עליו. כיוון שבמקרים רבים אובדת יכולת התקשורת המילולית אצל סובלים מפיגור, עולה הערך של תקשורת לא מילולית המבוססת על מגע. ילדים רבים מגיבים היטב לטיפולי מגע ואף מצפים להם.
מובן שלכל זה מצטרפים שיקולים רב מערכתיים כמו התארגנות המשפחה לטיפולים, להסעת המטופל לטיפול, לקיום רצף טיפולי שעונה על צרכי הילד (לעתים מומלץ על טיפול פעם ביום, מה שדורש התארגנות משפחתית ללימוד הטיפול ולשילוב בני משפחה נוספים בו). גם השלכות כלכליות משולבות בזה. אמנם ישנם מקומות מצוינים לטיפול שאינם דורשים משאבים כספיים מרובים ( למאמר מרפאת הילדים הנוירולוגית ומרפאת מג´ן (מטבולי-גנטי-נוירולוגי) בוולפסון ניתן ללחוץ כאן: המרפאה הנוירולוגית בוולפסון ) אך גם התארגנות להסעות יוצרת מגבלות רבות. מגבלות אילו ניתן לעקוף אם ההורים ובני המשפחה מקבלים הדרכה יסודית המאפשרת להם המשך טיפול תוך כדי פיקוח.
בתסמונות גנטיות אין חשש לחזרת המחלה. היא איתנו לאורך כל הדרך. מכאן שהגישה צריכה להיות פרקטית ובהתאם לפרוגנוזה הצפויה של הילד.
לפעמים שיפורים קטנים עושים הבדל ענקי: גם ילד שצפוי להתקדם מעט בלבד יכול להביא אור להוריו (לאחר שהסכינו עם העובדות הקשות). פעולות אילו מתבצעות במישורים שונים המפורטים במאמרים שתחת קטגורית שיאצו - הטיפול בילדים, או דרך הקישור הבא: מאמרים על טיפול בילדים


מאמר זה מבוסס על הרצאתה של ד"ר דורית לב, מנהלת המכון הגנטי בבית חולים וולפסון. ההרצאה נערכה בכנס בתה´ש במסגרת יום עיון בתסמונות גנטיות.

למאמר מרפאת הילדים הנוירולוגית ומרפאת מג´ן (מטבולי-גנטי-נוירולוגי) בוולפסון ניתן ללחוץ כאן: המרפאה הנוירולוגית בוולפסון
למאמר אודות המרפאה המשלימה לילדים ניתן ללחוץ כאן: הייחודיות של המרפאה המשלימה לילדים בוולפסון



 חומר זה מוגש כשירות ע´י הקליניקה של תמורות.
חומר זה אינו מהווה המלצה או הנחייה רפואית והוא נועד לשירות המטפלים והרופאים
ולידע כללי בלבד.